Leishmaniasis cutánea

Por la Dra. Ana G. Méndez

 

ANTECEDENTES

 

La leishmaniasis es producida por protozoos del género Leishmania. Al menos 20 especies  son patógenas y pueden dar lugar a 3 manifestaciones clínicas diferentes: 

 

  • leishmaniasis cutánea, la enfermedad que aquí nos ocupa, y que presenta úlceras cutáneas únicas o múltiples localizadas, lesiones satélite o linfangitis nodular
  • leishmaniasis mucocutánea, que se trata de una leishmaniasis cutánea con afectación de la mucosa
  • leishmaniasis visceral, que afecta a órganos internos como el hígado, el bazo y la médula espinal y que pueden llegar a producir la muerte si no se trata adecuadamente. [1] [2]

 

El subtipo de la enfermedad (cutánea, mucocutánea y visceral o de Kala-azar) tiene relación tanto con la especie de Leishmania, como con la genética del paciente y su estado inmunológico. [3]

 

La leishmaniasis cutánea, es la forma más común de leishmaniasis y produce lesiones cutáneas, fundamentalmente úlceras que pueden producir cicatrices de por vida en partes del cuerpo expuestas, y discapacidad. Se clasifica como una Enfermedad Tropical Severamente Desatendida según la Organización Mundial de la Salud. [4]

 

La leishmaniasis cutánea se conoce también como Botón de Oriente, úlcera de Oriente, botón de Biskra, botón de Alepo, forúnculo de Jericó, forúnculo de Delhi, salek («año corto», en Irán), al okht (“la hermanita”, en Arabia Saudí), úlcera de los chicleros en América central y del sur, etc. [5] Debido a las cicatrices que puede dejar para toda la vida, la leishmaniasis cutánea es temida en áreas endémicas, especialmente entre las mujeres jóvenes, por el estigma que va asociada a ella, ya que puede hacer que una mujer sea repudiada incluso por su propia familia. [4]

 

Los protozoos del género Leishmania son un grupo de parásitos intracelulares (macrófagos) que se transmiten entre hospedadores mamíferos a través de la picadura de flebótomos hematófagos hembra infectados de los géneros Phlebotomus y Lutzomyia. 

 

Los reservorios son diversos animales incluyendo perros salvajes, roedores, zorros, chacales, lobos, mapaches e hiracoideos (damanes), perezosos, osos hormigueros, zarigüeyas y roedores como ratas y ratones. Asimismo, los humanos también pueden actuar como reservorio.

 

Imagen: Phlebotomus papatasi, familia Psychodidae, subfamilia Phlebotominae del orden Diptera. Se muestra al insecto en proceso de ingerir sangre, la cual es visible a través del abdomen distendido y transparente. Fuente: CDCP’s PHIL [6]

EPIDEMIOLOGÍA

 

Las leishmaniasis a menudo se clasifican por su ubicación geográfica, es decir, del Viejo Mundo (Europa, Asia y África) o del Nuevo Mundo (América), y es una enfermedad directamente relacionada con la pobreza. [7]

 

La leishmaniasis cutánea se notifica en 77 países y se observa comúnmente en clínicas de viajeros de todo el mundo. Alrededor del 90% de los 1,5 millones de casos anuales estimados (hay que puntualizar que no todos los casos se notifican) ocurren en Afganistán, Argelia, Brasil, Colombia, Irán, Pakistán, Perú, Arabia Saudita y Siria. [8]

Fuente: OMS. The Global Health Observatory. [8]

La leishmaniasis cutánea puede ser antroponótica o zoonótica. [9] [10] La del Viejo Mundo ocurre típicamente en regiones abiertas semiáridas o incluso desérticas, mientras que en el Nuevo Mundo suele asociarse con los bosques, aunque las áreas periurbanas cada vez se ven más afectadas. [11]

 

Las tasas de incidencia notificadas oscilan entre 1 y 10 por 10 000 habitantes y año, por lo general con una marcada concentración espacio-temporal. [12]

 

Estado de endemicidad de la leishmaniasis cutánea en el mundo, 2018:

 

Fuente: OMS

La leishmaniasis cutánea antroponótica, en la que los humanos son el principal reservorio del parásito, se encuentra fundamentalmente en zonas urbanas y periurbanas. Normalmente se observan grandes brotes en ciudades con mucha densidad de población, especialmente en zonas con guerras y conflictos, campos de refugiados y asentamientos donde hay población migrante a gran escala. [13] [14]

 

Fuente: OMS. Global Health Observatory data repository

 

Evolución del número de casos de leishmaniasis cutánea por región:

Fuente: OMS

 

ETIOLOGÍA

 

El agente causal de las leishmaniasis es un protozoo del género Leishmania pero, como en toda zoonosis, la interacción agente-vector-reservorio es absolutamente determinante para el desencadenamiento de la enfermedad, su transmisión y su mantenimiento como tal en el medio ambiente.

 

Desde la descripción original del género por Ross, [15] se han identificado al menos 20 especies patógenas. 

 

Aunque estas especies son morfológicamente indistinguibles, pueden diferenciarse mediante métodos moleculares. [16] [17] La distribución del subgénero Viannia está restringida al Nuevo Mundo.

 

El género Leishmania se puede dividir ampliamente en especies viscerotrópicas (L. donovani, L. infantum) y dermatotrópicas (grosso modo todas las demás). Las excepciones a esto incluyen: a) L. infantum, que tiene una variante dermatotrópica que causa casos esporádicos de leishmaniasis cutánea en la cuenca mediterránea y b) L. tropica y L. amazonensis, que ocasionalmente pueden causar enfermedad visceral en personas inmunocompetentes. [11]

 

Especies de Leishmania que afectan a los humanos (hacer tabla basada en la de abajo):

SubgéneroL. (Leishmania)L. (Leishmania)L. (Viannia)L. (Viannia)
Viejo MundoL. donovaniL. major
L. infantumL. tropica
L. killicki*
L. aethiopica
L. infantum
Nuevo MundoL. infantumL.   infantumL. braziliensisL. braziliensis
L. mexicanaL. guyanensisL. panamensis
L. pifanoiaL. panamensis
L. venezuelensisL. shawi
L. garnhamiaL. naïffi
L. amazonensisL. lainsoni
L. lindenbergi
L. peruviana
L. colombiensis**
Tropismo principalViscerotrópicoDermotrópicoDermotrópicoMucotrópco

*El estatus de la especie está siendo debatido.

**La posición taxonómica de la especie está siendo debatida. [18]

 

Leishmaniasis cutánea del Viejo Mundo

 

  • L. major es la más común; se encuentra en el norte de África, Oriente Medio, Asia central y áreas limitadas del sudeste asiático (Pakistán, India). 
  • L. tropica tiene una distribución más restringida en la cuenca del Mediterráneo nororiental, Oriente Medio, Asia central y partes del sudeste asiático (Pakistán, India). 
  • L. aethiopica solo se encuentra en Etiopía, Kenia y Uganda y causa leishmaniasis cutánea, así como una forma diseminada grave, llamada leishmaniasis cutánea difusa.

 

Leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo

 

L. braziliensis es el patógeno causante de leishmaniasis cutánea más extendido en América del Sur, seguido de L. guyanensis (región amazónica), L. panamensis (Panamá y Colombia), L. peruviana y L. mexicana (México y Belice). Actualmente se observan brotes regulares en poblaciones inmunológicamente naives en el contexto de la deforestación y la migración. [11]

 

Ciclo de vida:

Fuente: CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Leishmaniasis. https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html

Las Leishmanias tienen 2 estadios vitales: 

  • Promastigote: flagelado móvil, que se encuentra en el vector
  • Amastigote: no flagelado, intracelular (en fagocitos como macrófagos o células dendríticas), en el hospedador

El vector se infecta al ingerir células infectadas con amastigotes cuando pica al huésped. En el intestino de los flebótomos los amastigotes se transforman en promastigotes. [19] [20]

 

PATOGÉNESIS

 

Los promastigotes inoculados por el vector, son fagocitados y almacenados en vacuolas parasitóforas, que se fusionan con lisosomas para formar fagolisosomas, dentro de los cuales los promastigotes se transforman y replican en amastigotes. [21]

 

El período de incubación varía en función de la forma clínica, siendo menor o igual a 2 semanas y hasta 2 meses para la leishmaniasis cutánea, de 3 a 9 meses para la leishmaniasis visceral y de hasta más de 2 años para la leishmaniasis mucocutánea. [22]

 

Inicio de la infección y respuesta Th1: El vector deposita los parásitos en el espacio dérmico extracelular, produciendo una reacción inflamatoria local. Algunos promastigotes son destruidos por neutrófilos y eosinófilos. Después se lleva a cabo la presentación del antígeno por las células de Langerhans y otros leucocitos dendríticos. Más tarde, los parásitos penetran en los macrófagos, lo que conlleva una producción de interleucina-12 (IL-12) inducida por Leishmania y la siguiente reacción en cadena:

 

  • Respuesta de las células natural killer (NK) con producción de Interferón interferón 𝛄 (IFN-𝛄) y activación de los macrófagos
  • Producción de IL-12 por el macrófago
  • Activación de los linfocitos T helper 1 (Th1) favorecida por la IL-12
  • Producción de IFN-𝛄 por los Th1
  • Producción de óxido nítrico por el macrófago, inducido por el IFN-𝛄 y lisis del parásito [23]

 

Así, cuando el número de amastigotes es suficientemente grande, la célula hospedadora sufre una lisis y los amastigotes se vierten al medio donde infectan otras células fagocíticas mononucleares. Las células infectadas pueden generar metástasis en la piel y en las vísceras. El control de la infección por el huésped es complejo y depende de factores inmunitarios innatos y adaptativos, pero todavía no se entiende completamente. [24]

 

Parece que los individuos con una intensa respuesta celular tienen pocos parásitos en las lesiones mientras que los individuos con respuesta humoral son incapaces de controlar la infección, y desarrollan leishmaniasis cutánea difusa. No obstante, una respuesta Th1 exagerada y un incremento del número de linfocitos T citotóxicos (TCD8+) están asociados a mayor gravedad de la enfermedad, con desarrollo de leishmaniasis mucocutánea. [25] [26]

 

CLÍNICA

 

El polimorfismo clínico de la leishmaniasis cutánea es muy amplio, por lo que precisa un diagnóstico diferencial que puede resultar muy complejo.

 

En el lugar de la picadura del flebotomo aparece una pápula que va aumentando su tamaño hasta convertirse en un nódulo rojo e indoloro.

 

La duración de la incubación depende de la especie de Leishmania, de la cantidad de parásitos inoculados y del perfil inmunológico del paciente. Así, parece ser más corta en los visitantes a un área endémica que en sus residentes. [27]

 

Muy lentamente, la parte central del nódulo se necrotiza, y cuando la costra se cae deja a la vista una úlcera con un borde indurado típico de la leishmaniasis cutánea. 

Fotografía: Mujer, 48 años, no inmunodeprimida, con 2 lesiones de similares características en el brazo derecho, una en antebrazo y otra zona deltoides. Autora: María Valencia, Mallorca, España, 2021

 

Todo el proceso dura entre 1 y 3 meses hasta que la úlcera alcanza su tamaño final, generalmente en el rango de los 0,5 – 10 cm de diámetro. 

 

Su aspecto recuerda entonces una llaga grande, abierta y húmeda con un granuloma en curación en la base de la lesión (especialmente con leishmaniasis cutánea de L. mexicana, L. guyanensis y L. braziliensis, pero también con L. major), o una lesión más seca y escamosa (L. tropica, L. peruviana). En la leishmaniasis cutánea del Viejo Mundo se observan placas planas o lesiones hiperqueratósicas. El aspecto nodular con poca inflamación sugiere infección por L. donovani, L. infantum o L. aethiopica. En ocasiones, la lesión puede estar rodeada de pápulas hijas más pequeñas. Así, en función del número de picaduras infecciosas la leishmaniasis cutánea puede presentarse en forma de lesiones únicas o múltiples.

 

Las lesiones de leishmaniasis cutánea son normalmente indoloras, pero la sobreinfección bacteriana de la lesión puede provocar supuración o bordes dolorosos eritematosos. 

 

Algunas especies pueden producir leishmaniasis cutánea con diseminación linfangítica. En estos casos, a la palpación se detecta un cordón linfangítico, regularmente agrandado con pequeños nódulos redondos e indoloros que contienen parásitos. La diseminación linfangítica se informa principalmente con L. guyanensis, L. panamensis, L. braziliensis y L. major

 

La evolución de la lesión es crónica y conduce con mayor frecuencia a una curación espontánea en meses o años, dependiendo de la especie. Sin embargo, a menudo la curación conduce a cicatrices desfigurantes, rosadas o blanquecinas en pieles pálidas e hiperpigmentadas en pieles oscuras.

 

Leishmaniasis cutánea difusa: forma particularmente grave de leishmaniasis cutánea. Se caracteriza por generar múltiples nódulos o placas de progresión lenta y sin ulceración en casi toda la superficie de la piel. En estos casos el paciente puede desarrollar una facies leonina. Es una manifestación rara causada por L. aethiopica en el Viejo Mundo, y por L. amazonensis y, ocasionalmente, L. mexicana en el Nuevo Mundo en pacientes con problemas de inmunidad celular. 

 

Leishmaniasis recidivante. La leishmaniasis recidivans es una forma crónica de leishmaniasis, debida esencialmente a L. tropica en el Viejo Mundo y ocasionalmente a L. braziliensis en el Nuevo Mundo. La lesión suele localizarse en la cara. Uno a dos años después de que la lesión aguda haya cicatrizado, aparecen nuevas pápulas y nódulos en el margen de la cicatriz. La lesión típica consiste en una parte central cicatrizada rodeada por una parte periférica que se agranda constantemente y que está activa. [11]

 

DIAGNÓSTICO

 

  1. Obtención de muestras mediante raspado o biopsia de la lesión (del borde de la más reciente y activa) o aspirado (inyectar suero salino estéril y obtener 3-5 muestras de lugares distintos).
  1. Técnicas diagnósticas:
  • Microscopía: tinción con Giemsa para identificar amastigotes.
  • Histopatología de muestras fijadas.
  • Cultivo en medio NNN: al menos 4 semanas, ya que el crecimiento puede ser lento, especialmente en casos con baja carga parasitaria.
  • Identificación de la especie aislada en cultivo con anticuerpos monoclonales, análisis de isoenzimas, hibridación con sondas de ácido desoxirribonucleico o PCR. La PCR también es muy útil para el diagnóstico en casos con baja carga parasitaria.

 

La serología no es útil en el diagnóstico de leishmaniasis cutánea, ya que es poco sensible y específica, y la mayoría de pacientes no desarrolla una respuesta humoral significativa. Sin embargo, sí puede apoyar el diagnóstico de leishmaniasis mucosa. La intradermorreacción de Montenegro no se emplea actualmente.

 

Recientemente se han desarrollado dos herramientas de diagnóstico en el punto de atención: el kit de detección de Leishmania Loopamp™ (LAMP) [Eiken Chemical Co., Japón] y test de diagnóstico rápido (TDR) CL Detect ™ (RDT) [InBios International Inc., EE. UU.]. 

 

Un diagnóstico preciso asegurará que sólo los pacientes infectados reciban tratamiento, lo que evitará, por un lado, tratamientos innecesarios y desagradables, y por otro lado, el mal uso de los medicamentos disponibles y la aparición de resistencias. [28] [29] [30]

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 

Debido a la gran variedad de manifestaciones cutáneas de la leishmaniasis cutánea, el diagnóstico diferencial es muy amplio entre enfermedades infecciosas y no infecciosas. Asimismo, en función del área geográfica donde nos encontremos, el diagnóstico diferencial se hará entre las siguientes patologías:

  • Psoriasis
  • Blastomicosis
  • Cromoblastomicosis
  • Tuberculosis cutánea
  • Lepra
  • Infecciones por estafilococos o estreptococos
  • Úlceras por micobacterias (por ejemplo, úlcera de Buruli)
  • Esporotricosis y otras micosis 
  • Cáncer 
  • Sarcoidosis 
  • Úlcera tropical

El diagnóstico diferencial de las lesiones nodulares o ulceradas con linfangitis nodular incluye: 

  • Esporotricosis
  • Nocardiosis
  • Mycobacterium marinum
  • Ántrax
  • Tularemia.

El principal diagnóstico diferencial de la leishmaniasis cutánea difusa, es la lepra lepromatosa, y de la leishmaniasis recidivante es el lupus vulgaris.

 

TRATAMIENTO

 

El tratamiento de la leishmaniasis es complejo y depende de la enfermedad clínica, extensión de la(s) lesión(es), de la especie de leishmania y la región geográfica. Así, no existe un estándar general para el tratamiento.

Por otra parte, hay solo unos pocos fármacos antileishmaniales y su eficacia varía según la especie y la región de infección. Algunos pacientes, especialmente las personas coinfectadas por el VIH, recaen a los 6 meses – 1 año, independientemente del régimen utilizado.

En general, existen tres opciones: no tratar, tratamiento local o tratamiento sistémico, pero la evidencia clínica es limitada y la elección siempre debe basarse en la relación riesgo / beneficio individual para el paciente. 

Por otra parte, hay que tener en cuenta que las sobreinfecciones bacterianas son comunes, por lo que es esencial limpiar y aplicar apósitos en las úlceras.

 

Tratamiento farmacológico

Leishmaniasis del Viejo Mundo. Las formas leves y de rápida cicatrización por L. major pueden permanecer sin tratamiento si el paciente lo desea, ya que muchas lesiones se curan espontáneamente a los 6 meses. [31] El cuidado local de las heridas y el seguimiento clínico pueden ser suficientes en la mayoría de los pacientes inmunocompetentes con lesiones pequeñas (<5 cm) y pocas (<4), y si su ubicación no es potencialmente desfigurante o incapacitante (es decir, en la cara, manos, pies o articulaciones).

 

Para las lesiones más graves de L. major, así como para las de L. tropica, se recomienda el tratamiento local. Las opciones son la infiltración local con antimoniales, tratamiento tópico con paromomicina, calor tópico y crioterapia o combinaciones de estos (ver más adelante). Las inyecciones intramusculares diarias implican una inversión de dinero y de tiempo de desplazamiento considerable. Por otra parte, aunque estas inyecciones son efectivas, pueden llegar a ser tóxicas y causar efectos adversos graves. [32] [33]

 

El tratamiento sistémico con azoles o miltefosina en la leishmaniasis cutánea del Viejo Mundo sólo debe usarse si la terapia ha fracasado o en casos graves (> 4 lesiones, lesiones en la cara u otras lesiones complejas).

 

La leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo tiende a ser más severa y a durar más que la del Viejo Mundo. La autocuración es menos común y, dado que existe riesgo de evolución a leishmaniasis mucocutánea, se recomienda un tratamiento específico. Desafortunadamente, la base de evidencia aún no es muy grande, excepto para L. braziliensis, y por lo tanto, la relación riesgo / beneficio debe evaluarse en cada paciente de forma individual. El tratamiento sistémico con antimoniales es el tratamiento de elección para todas las especies excepto L. guyanensis. La dosis habitual es de 20 mg / kg durante 20 días y, a diferencia de la leishmaniasis visceral, el fármaco es bastante seguro en pacientes con leishmaniasis cutánea. 

 

Dispositivos para el tratamiento local:

  • Termoterapia. Las especies dermatotrópicas como L. major, L. tropica y L. mexicana son termosensibles: la replicación del amastigote se inhibe a temperaturas más altas. La termoterapia tópica con un dispositivo aprobado por la FDA (Thermomed, Thermosurgery Technologies, Inc, Phoenix AZ, EE. UU.). Una o dos aplicaciones de calor localizado (50 °C durante 30 segundos) en la lesión con anestesia local. El inconveniente del método es que provoca una quemadura de segundo grado con aumento inicial del tamaño de la lesión y formación de ampollas, supuración y eritema. El dispositivo es caro pero es portátil y funciona con pilas, lo cual es una ventaja cuando se utiliza en el campo.
  • Crioterapia. La crioterapia se realiza mediante aplicaciones tópicas repetidas de nitrógeno líquido preferiblemente con un dispositivo de pulverización (no un hisopo de algodón) para obtener un blanqueamiento de unos diez segundos, hasta 2 mm fuera del margen de la lesión. El procedimiento se repite semanalmente durante un máximo de 6 semanas. Si se aplica demasiado profundamente, puede provocar una hipopigmentación permanente. [11]

 

Algoritmo para el tratamiento de leishmaniasis cutánea:

L-AmB, anfotericina B liposomal; SbV-IL, antimonial pentavalente intralesional. En este diagrama se simplifican las guías francesas para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea, según se aplica a los pacientes tratados por el Centro Francés de Referencia para la Leishmaniasis y modificado por Morizot G, Kendjo E, Mouri O, et al. [34]

PREVENCIÓN

 

El control efectivo de la enfermedad depende de una combinación de acciones: al control del vector, de los reservorios animales (en el caso de etiología zoonótica) y/o del control y tratamiento de los casos, cuando el reservorio son los humanos.

En cualquier caso, se trata de un proceso muy complicado, por la compleja y diversa ecología de la transmisión de la leishmaniasis. [35]

Para protegerse, las personas deben evitar la entrada en focos zoonóticos naturales y protegerse contra las picaduras de flebótomos con repelentes y/o barreras físicas como tejidos u otros materiales tratados con insecticidas (mosquiteras). Sin embargo, en relación a los repelentes, existe evidencia limitada sobre su eficacia para prevenir la leishmaniasis.

Control de vectores: Los métodos de control de flebótomos incluyen el control químico y el manejo ambiental: Destrucción de los sitios de reproducción, fumigación con insecticida de casas y refugios para animales. La fumigación con insecticidas no tiene sentido si el vector no es peridoméstico y sobre las leishmaniasis zoonóticas solo tiene un impacto limitado.  Así, para que resulte eficaz, una estrategia de control de vectores debe incluir más de un método.

Control de reservorio: tratando a los animales cuando esto sea posible, y vacunándolos en el caso de los perros.

Vacuna: Actualmente no existe una vacuna para el uso en humanos (sí existen varias vacunas indicadas para el uso en perros), pero se están desarrollando algunas que consisten en parásitos atenuados, moléculas recombinantes o ADN de parásitos y organismos recombinantes que portan genes de leishmania. [11] La mayoría de las personas que se recuperan de la infección desarrollan inmunidad, lo que facilita la investigación en el desarrollo de vacunas. [36]

 

REFERENCIAS

 

[1] Chappuis F, Sundar S, Hailu A, et al. Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control? Nat Rev Microbiol 2007;5:873–82. Henry J. C. de Vries • Sophia H. Reedijk, Henk D. F. H.

[2] Schallig, Cutaneous Leishmaniasis: Recent Developments in Diagnosis and Management. Am J Clin Dermatol (2015) 16:99–109 DOI 10.1007/s40257-015-0114-z

[3] McGwire BS, Satoskar AR. Leishmaniasis: clinical syndromes and treatment. QJM. 2014;107(1):7-14. doi:10.1093/qjmed/hct116

[4] WHO. Fact sheets. Leishmaniasis. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/leishmaniasis

[5] Domingo García-Almagro. Leishmaniasis cutánea. Actas Dermosifiliogr 2005;96(1):1-24

[6] Centers for Disease Control and Prevention’s Public Health Image Library (PHIL), with identification number #10277

[7] Alvar J, Yactayo S, Bern C. Leishmaniasis and poverty. Trends Parasitol 2006;22:552–7

[8] WHO. The Global Health Observatory. https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/3760

[9] Reithinger R, Dujardin JC, Louzir H, et al. Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis 2007;7:581–96

[10] Jones TC, Johnson WD, Jr., Barretto AC, et al. Epidemiology of American cutaneous leishmaniasis due to Leishmania braziliensis braziliensis. J Infect Dis 1987;156:73–83.

[11] Patrick Manson. Manson’s tropical diseases. 23th ed. Saunders Elsevier. 2014

[12] Jeremy Farrar Peter Hotez Thomas Junghanss Gagandeep Kang David Lalloo Nicholas White.

[13] WHO. Leishmaniasis. Epidemiological situation. https://www.who.int/leishmaniasis/burden/en/

[14] WHO. The Global Health Observatory. https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/3760

[15] Ross R. Note on the bodies recently described by Leishman and Donovan. BMJ 1903;2:1261–2

[16] Reithinger R, Dujardin JC, Louzir H, et al. Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis 2007;7:581–96.

[17] Schallig HD, Oskam L. Molecular biological applications in the diagnosis and control of leishmaniasis and parasite identification. Trop Med Int Health 2002;7:641–51

[18] World Health Organization. Control of the Leishmaniases. Geneva: WHO press. WHO Technical Report Series 2010;949:1–186

[19] WHO. Leishmaniasis. Geneva: World Health Organization. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs375/es/

[20] Lupi O, Bartlett BL, Haugen RN, et al. Tropical dermatology: Tropical diseases caused by protozoa. J Am Acad Dermatol. 2009;60(6):897-928.

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[22] Burza S, Croft SL, Boelaert M. Leishmaniasis. Lancet. 2018;392(10151):951-970.

[23] Domingo García-Almagro. Leishmaniasis cutánea. Actas Dermosifiliogr 2005;96(1):1-24

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[25] Scott P, Novais FO. Cutaneous leishmaniasis: immune responses in protection and pathogenesis. Nat Rev Immunol. 2016;16(9):581-92.

[26] Abadías-Granado I, Diago A, Cerro PA, Palma-Ruiz AM, Gilaberte Y, Leishmaniasis cutánea y mucocutánea, Actas dermosifiliograficas (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.ad.2021.02.008

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[28]  Reithinger R, Dujardin JC, Louzir H, Pirmez C, Alexander B, Brooker S. Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis. 2007;7:581-96.

[29] David CV, Craft N. Cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis. Dermatol Ther. 2009; 22:491-502.

[30] Leder K, Weller PF. Diagnosis of leishmaniasis. UpToDate, 2007 [actualizado el 08/06/ 2007; consultado el 20/12/2009]. Disponible en www.uptodate.com

[31] Morizot G, Delgiudice P, Caumes E, et al. Healing of Old World cutaneous leishmaniasis in travelers treated with fluconazole: drug effect or spontaneous evolution? Am J Trop Med Hyg 2007;76:48–52.

[32] Masmoudi A, Hariz W, Marrekchi S, Amouri M, Turki H. Old World cutaneous leishmaniasis: diagnosis and treatment. J Dermatol Case Rep. 2013;7(2):31–41. https://doi.org/10.3315/jdcr.2013.1135.

[33] Oliveira LF, Schubach AO, Martins MM, et al. Systematic review of the adverse effects of cutaneous leishmaniasis treatment in the New World. Acta Trop. 2011;118(2):87–96. https://doi.org/10.1016/j.actat ropic a.2011.02.007.

[34] Morizot G, Kendjo E, Mouri O, et al. Travelers with cutaneous leishmaniasis cured without systemic therapy. Clin Infect Dis 2013; 57:370–380. Copeland, Nathanial & Aronson, Naomi. (2015). Leishmaniasis: treatment updates and clinical practice guidelines review. Current opinion in infectious diseases. 28. 426-37. 10.1097/QCO.0000000000000194.

[35] Lacerda MM. The Brazilian Leishmaniasis Control Program. Mem Inst Oswaldo Cruz 1994;89:489–95.

[36] Alvar J, Croft SL, Kaye P, et al. Case study for a vaccine against leishmaniasis. Vaccine. 2013; 31(suppl 2):B244-9.