NAEGLERIA FOWLERI

Historia:

En 1965, Fowleer y Carter registraron el primer caso de meningoencefalitis amebiana primaria (MAP) causada por este patógeno en Australia, posteriormente, en Checoslovaquia, se identificó, de manera retrospectiva, un brote de 16 casos de MAP adquirida en una alberca calentada artificialmente entre los años 1962 y 1965.

Mecanismo de transmisión:

Se encuentra principalmente en extensiones de agua dulce templada, como lagos artificiales y zonas de aguas termales o de contaminación térmica de ríos y arroyos (no sobrevive en agua salada). Se alimenta de bacterias que encuentra en estos lugares.

Naegleria fowleri puede crecer en tuberías, calentadores de agua y sistemas de agua, incluyendo sistemas públicos de agua potable tratados.

Se piensa que Naegleria fowleri entra en la cavidad nasal, en forma de trofozoito, a través de la introducción de agua tras la inmersión, buceo, nado o tras realizar diferentes actividades recreativas acuáticas que supongan la inmersión de la cabeza en el agua o la entrada de agua en las fosas nasales. La infectividad se produce primero a través de la unión a la mucosa nasal, se desplaza por el nervio olfatorio y a través de la lámina cribosa (más porosa en niños y adultos jóvenes), llega a los bulbos olfativos en el SNC.

La presencia de microorganismos en el sistema nervioso central provoca un inflamación, produciéndose una liberación asociada de agentes citotóxicos que provocan un daño tisular extenso y necrosis. Esta destrucción conduce a la lisis de los eritrocitos y las células nerviosas de los alrededores. Se han notificado infecciones por Naegleria asociadas con enjuagues nasales en los Estados Unidos y Pakistán.

Epidemiología:

Universal. Se han detectado casos de MAP en EEUU, principalmente en los estados del sur pero también en Minnesota y Ohio. También en Nueva Zelanda, Nueva Guinea, Australia, Checoslovaquia, Bélgica, India, Brasil, Colombia, Venezuela, Perú, Chile y México.

Clínica (sintomatología):

El periodo de incubación suele ser de 2 a 8 días desde la infección, aunque se han dado casos de 24 horas. Los síntomas y signos más comunes incluyen dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, signo Brudzinski positivo, signo Kernig positivo, fotofobia, confusión, convulsiones, coma, que dan nombre al cuadro conocido como meningoencefalitis amebiana primaria (MAP) Además, las anomalías del ritmo cardíaco y la necrosis miocárdica se han observado en algunos casos.

El aumento de la presión intracraneal y la presión de líquido cefalorraquídeo (LCR) se han asociado directamente con la muerte que suele sobrevenir en más de un 95% de los casos y suelo sucedir a los 7-10 días.

Diagnóstico:

La MAP es rara y no es a menudo considerada como un probable diagnóstico. Por lo que la mayoría de los diagnósticos suelen hacerse postportem. La identificación rápida puede ayudar a evitar retrasos en la diagnóstico y por tanto en el tratamiento.

– El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) demuestra turbidez y puede ser levemente hemorrágico, destaca una pleocitosis con predominio de células polimorfonucleares, aumento de proteínas y glucosa baja (similar a la meningitis bacteriana aunque con un cultivo estéril desde el punto de vista bacteriológico).

– El diagnóstico definitivo se realiza con la identificación del microorganismo en biopsias cerebrales o cutáneas o mediante cultivo. El trofozoito móvil se puede visualizar en una preparación en fresco o tras tinción de Wright o Giemsa del LCR ( no se visualiza con la tinción de Gram) o en muestras histológicas obtenidas de la biospia. La inoculación del LCR o de muestras de tejido triturado en placas de agar no nutritivo sembradas con E. Coli, seguida por la incubación a 37ºC, da como resultado la producción de gran cantidad de amebas.

– En las pruebas de imagen se puede objetivar anormalidades en varias regiones del cerebro, incluyendo el cerebro medio y el espacio subaracnoideo. Podemos encontrar, edema cerebral, zonas de hemorragia y necrosis y realce de las leptomeninges.
– La PCR en tiempo real es también útil para el diagnóstico, pero no está disponible en todas las instituciones, encontrándose exclusivamente en los laboratorios de referencia.
– Las pruebas serológicas no son de utilidad porque los pacientes suelen fallecer antes de desarrollar una respues inmune detectable.

Tratamiento:

Mucha de la información recopilada de los diferentes fármacos empleados provienen de estudios in vitro o publicaciones de casos (escasos con una rápida evolución hacía un fatal desenlace y pocos supervivientes conocidos). No hay ensayos clínicos hasta la fecha para evaluar la eficacia de un régimen de tratamiento sobre otro.

Un factor clave para un tratamiento eficaz es la rapidez del diagnóstico. Aunque hasta el momento, no existe un único tratamiento curativo apropiado.

El fármaco avalado por más estudios y casos es la Anfotecina B. Otros fármacos utilizados en pacientes han sido: fluconazol, miconazol, miltefosina, azitromicina y rifampicina. Otras han sido utilizados en estudios in vitro o in vivo como la higromicina, rokitamicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, y zeocina.

– Anfotericina B: la concentración minima inhibitoria de este fármaco que se necesita para matar al 100% de los organismos en los estudios in vitro es del 0,78 g/ml. Sobre la base de estos hallazgos y los datos limitados de los escasos supervivientes afectados, anfotericina B, ya sea por vía intravenosa o por vía intratecal, es la piedra angular de la terapia y debe ser utilizada con o sin otros tratamientos complementarios.

La dosis intravenosa recomendada para adultos es de 0,25 a 1,5 mg/Kg/ día y en niños de 0,5 a 0,7 mg/Kg/día. La duración recomendada del tratamiento es de 10 días. El CDC recomienda anfotericina B convencional en dosis de 1,5 mg / kg / día en 2 tomas durante 3 días, seguido de 1 mg / kg / día una vez al día durante 11 días más (un total de 14 días de tratamiento).

La administración intratecal también debe utilizar la formulación de anfotericina B convencional. La dosis recomendada por el CDC es de 1,5 mg / día durante 2 días, seguido de 1 mg / día durante 8 días adicionales (un total de 10 días de tratamiento).

Aunque la anfotericina B se ha convertido en el fármaco principal de elección para el tratamiento de la PAM, su uso se asocia con múltiples efectos secundarios, incluida la toxicidad renal que limita el uso. Muchos de los problemas con la anfotericina B se pueden vincular a su falta de solubilidad acuosa, lo que afecta a la disolución, la concentración compartimental y el aclaramiento.

Recientemente, la corifungina, la sal sódica de anfotericina B, con excelente solubilidad acuosa, en estudios iniciales para probar la eficacia in vivo en un modelo murino de PAM, mostraron una actividad superior a la de la anfotericina B a dosis equivalente. Desafortunadamente, los estudios en seres humanos que determinarían si la solubilidad incrementada se traducirá en beneficios terapéuticos tales como penetración mejorada de la barrera hematoencefálica y / o toxicidad renal reducida no se han informado todavía.

– Miltefosina: estudios recientes han mostrado que este fármaco presenta actividad contra esta ameba de vida libre en el laboratorio. El CDC en la actualidad tiene sumistros de este fármaco para el tratamiento de la infección disponible para los casos sospechosos, además de para el tratamiento de infecciones causadas por Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba. Esto de debe a que después de 35 años sin supervivientes en EEUU por esta enfermedad, en 2013, hubo 2 niños que sobrevivieron tras recibir tratamiento con miltefosina junto con otras terapias complementarias (como la hipotermia terapéutica: enfriamiento del cuerpo por debajo de la temperatura normal del cuerpo). Aunque estos resultados son limitados, representan una esperanza para el uso de la miltefosina cuando se hace el diagnóstico precoz.

Estudios in vitro han demostrado que las concentraciones de 55 ?g son amibicidas (representando la concentración amebicida mínima), matando así a todas las amebas expuestas a esta concentración de miltefosina. El CDC recomienda miltefosina a dosis de 50 mg por vía oral dos o tres veces al día (según el peso corporal) con una dosis máxima de 1,5 mg / kg / día durante un total de 28 días.

– Fluconazol: agente antifúngico azole, se ha utilizado junto con la anfotericina B en el tratamiento de algunos casos de infección por N. fowleri. Se ha demostrado que la adición de fluconazol proporciona algún beneficio adicional a la terapia con anfotericina B. La eficacia del fluconazol puede deberse a su mayor penetración en el SNC. El fluconazol y la anfotericina B en combinación muestran efectos sinérgicos sobre la erradicación de la infección por N. fowlerimediante el reclutamiento de neutrófilos. Basándose en estos hallazgos, el fluconazol puede considerarse un tratamiento complementario a la anfotericina B en pacientes con sospechas de infecciones por N. fowleri. El CDC recomienda el fluconazol intravenoso a una dosis de 10 mg / kg / día una vez al día (dosis máxima de 600 mg / día) durante un total de 28 días. El voriconazol, un agente antifúngico azole de espectro más amplio, ha demostrado in vitro matar eficazmente a N. fowleri a concentraciones de > 1 microgr/ml.

– Azitromicina: este antibiótico macrólido, se ha probado in vitro contra N. fowleri y ha demostrado suprimir más del 90% del crecimiento del organismo a concentraciones de 10 y 100 ?g / ml. Se ha demostrado que la azitromicina tiene una concentración mínima inhibitoria de 10 ?g / ml frente a N. fowleri. Estudios in vivo en ratones han demostrado que la azitromicina administrada a una dosis de 75 mg / kg / día era necesaria para prevenir la muerte en ratones infectados con N. fowleri. El CDC recomienda la administración intravenosa de azitromicina a dosis de 10 mg / kg / día una vez al día (dosis máxima de 500 mg diarios) durante 28 días.

– Rifampicina: Aunque la rifampicina ha sido utilizada en todos los casos de supervivencia de PAM en Estados Unidos y México (los tres casos en los Estados Unidos y un sobreviviente en México), su eficacia sigue siendo cuestionable. La cuestión principal consiste en si se produce una penetración suficiente de rifampicina en la dosificación terapéutica estándar. Según varios estudios, no hay evidencia que apoye el uso de rifampina en dosis estándar para el tratamiento de PAM. Otra cuestión importante con respecto al uso de rifampicina en el tratamiento de N. fowleri es el alto potencial de interacciones medicamentosas en terapia combinada. Se han reportado interacciones evidentes entre rifampicina y fluconazol.

Debe tenerse en cuenta que otros agentes como el miconazol, la higromicina, la rokitamicina, la claritromicina, la eritromicina, la roxitromicina, clorpromazina se han probado in vitro contra N. fowleri, mostrando una falta de eficacia o inconsistencia en la eficacia in vitro.

Prevención:

Todavía no se conocen medios que controlen los niveles naturales de Naegleria fowleri en lagos y ríos, lo que dificulta la prevención.

Tanto el agua clorada como el agua salada disminuyen significativamente el riesgo de infección por N. Fowleri debido a la incapacidad de esta para sobrevivir en tales ambientes.

La principal medida es evitar la exposición a todos aquellos que vayan a realizar actividades en aguas dulces como lagos, ríos o estanques, especialmente en los meses de verano, cuando la temperatura del agua es más alta, en las principales zonas de riesgo. En el caso de no poder evitarlas, las medidas más recomendadas son evitar salpicar o sumergir la cabeza bajo el agua para evitar la posibilidad de contacto de esta ameba con las fosas nasales. Otra posibilidad es utilizar pinzas nasales para disminuir esta posibilidad.

La educación tanto de los profesionales sanitarios, para acelerar el diagnóstico y el tratamiento en casos sospechosos, como las de todas aquellas personas que vayan a realizar actividades en las zonas de riesgo, es un punto importante para prevenir casos futuros.

En general, el CDC no recomienda haber análisis para testar los ríos y lagos no tratados para Naegleria fowleri porque la ameba es natural y no existe una relación establecida entre la detección o concentración de Naegleria fowleri y el riesgo de infección. Este tipo de pruebas se realizan en investigaciones para estudiar la distribución geográfica de esta ameba, así como hacer estudios en sistemas de agua domésticos.

Algunos abogan por enjuagar la nariz y las vías nasales con agua limpia después de nadar en cuerpos de agua frescos; Sin embargo, la eficacia de este método es hipotética y desconocida en este momento. Si se va a utilizar agua para el enjuague sinusal, el CDC recomienda el agua embotellada destilada o purificada comercialmente disponible. En ausencia de las opciones mencionadas, el CDC recomienda el tratamiento del agua para el enjuague sinusal mediante ebullición o filtración del agua usando un filtro con poros de 1 µm o menos.

Bibliografía y documentación

• Naegleria. Fuente: CDC
• Naegleria fowleri Meningoencephalitis Associated with Public Water Supply, Pakistan, 2014. Fuente: Emerging Infectious Diseases. Volume 22, Number 10—October 2016
• Eddie Grace, Scott Asbill, Kris Virga. Naegleria fowleri: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment Options. Antimicrob Agents Chemother, 2015 Nov; 59(11): 6677-6681
• J. Jeffrey Pugh, Rebecca A. Levy. Naegleria fowleri: Diagnosis, Pathophysiology of Brain Inflammation and Antimicrobial Treatments. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 1178?1179
• CDC, Naegleria fowleri, Primary Amebic Meningoencephalitis (PAM), Amebic Encephalitis.
• Anjan Debnath,a Josefino B. Tunac,b Silvia Galindo-Gómez,c Angélica Silva-Olivares,c Mineko Shibayama,c and James H. McKerrow. Corifungin, a New Drug Lead against Naegleria, Identified from a High-Throughput Screen. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov; 56(11): 5450-5457. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3486592/)
• Centers for Disease Control and Prevention. 2013. Investigational drug available directly from CDC for the treatment of infections with free-living amebae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 62:666. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23965830)
• Vargas-Zepeda J, Gomez-Alcala AV, Vasquez-Morales JA, Licea-Amaya L, De Jonckheere JF, Lares-Villa F. 2005. Successful treatment of Naegleria fowleri meningoencephalitis by using intravenous amphotericin B, fluconazole and rifampicin. Arch Med Res 36:83-86. doi:.10.1016/j.arcmed.2004.11.003
• Goswick SM, Brenner GM. 2003. Activities of azithromycin and amphotericin B against Naegleria fowleri in vitro and in a mouse model of primary amebic meningoencephalitis. Antimicrob Agents Chemother 47:524-528. doi:.10.1128/AAC.47.2.524-528.2003
• Wang A, Kay R, Poon WS, Ng HK. 1993. Successful treatment of amoebic meningoencephalitis in a Chinese living in Hong Kong. Clin Neurol Neurosurg 95:249-252. doi:.10.1016/0303-8467(93)90132-Z
• Brown RL. 1991. Successful treatment of primary amebic meningoencephalitis. Arch Intern Med151:1201-1202.
• Loschiavo F, Ventura-Spagnolo T, Sessa E, Bramanti P. 1993. Acute primary meningoencephalitis from entamoeba Naegleria fowleri. Report of a clinical case with a favourable outcome. Acta Neurol (Naples)15:333-340.
• Goswick SM, Brenner GM. 2003. Activities of azithromycin and amphotericin B against Naegleria fowleri in vitro and in a mouse model of primary amebic meningoencephalitis. Antimicrob Agents Chemother 47:524-528. doi:.10.1128/AAC.47.2.524-528.2003
• Capewell LG, Harris AM, Yoder JS, Cope JR, Eddy BA, Roy SL, Visvesvara GS, Fox LM, Beach MJ. 2014. Diagnosis, clinical course, and treatment of primary amoebic meningoencephalitis in the United States, 1937-2013. J Pediatr Infect Dis doi:.10.1093/jpids/piu103
• Mindermann T, Zimmerli W, Gratzl O. 1998. Rifampin concentrations in various compartments of the human brain: a novel method for determining drug levels in the cerebral extracellular space. Antimicrob Agents Chemother 42:2626-2629.
• Nicolau DP, Crowe HM, Nightingale CH, Quintiliani R. 1995. Rifampin-fluconazole interaction in critically ill patients. Ann Pharmacother 29:994-996.
• CDC. Primary amebic meningoencephalitis associated with ritual nasal rinsing – St. Thomas, U.S. Virgin Islands, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62(45):903.
• Shakoor S, Beg MA, Mahmood SF, Bandea R, Sriram R, Noman F, Ali F, Visvesvara GS, Zafar A. Primary amebic meningoencephalitis caused by Naegleria fowleri, Karachi, Pakistan. Emerg Infect Dis. 2011;17(2):258-61.