HEPATITIS C

Clínica (sintomatología): Hepatitis aguda asintomática (80%) o sintomática (20%). En el 85% de los casos evoluciona hacia la cronicidad. Un 20% de las formas crónicas evoluciona hacia cirrosis hepática y un 20% de estas desarrollan hepatocarcinoma. La transmisión vertical (poco frecuente) produce hepatitis neonatal. Manifestaciones extrahepáticas (por depósito de inmunocomplejos): crioglobulinemia mixta, glomerulonefritis membranoproliferativa, porfiria cutánea tarda, vasculitis leucocitoclástica, fibrosis pulmonar idiopática.

Diagnóstico: Serología (detección de anticuerpos antiVHC mediante enzimoinmunoanálisis) Los resultados positivos débiles se confirman mediante Western Blot.

Detección del HCcAg (antígeno del core del VHC mediante enzimoinmunoanálisis)
Técnicas de amplificación de ácidos nucleicos PCR (carga viral y determinación del genotipo) Confirma la enfermedad activa.

Tratamiento: se debe distinguir formas agudas de crónicas. Varios tratamientos clásicos y de nueva generación.

La hepatitis C es una enfermedad viral causada por el virus de la hepatitis C (VHC). Representa la primera causa de enfermedad hepática terminal y una de las principales causas de trasplante hepático.

Identificada por primera vez en 1989, tiene una prevalencia mundial. La OMS ha calculado que un 3% de la población mundial está afectada por este virus, con 170 millones de portadores.

Características del virus de la hepatitis C

El VHC está incluido dentro del género Hepacivirus perteneciente a la familia Flaviviridae. Inicialmente fue conocido como virus no A no B, hasta su descubrimiento en 1989, tras el aislamiento de un ARN vírico a partir de un chimpancé infectado por sangre de una persona con hepatitis no A no B (Murray 2007).

En la actualidad se conocen 7 genotipos y al menos 67 genosubtipos que varían en su distribución mundial. Los genosubtipos 1a y 1b se encuentran en todas las regiones del mundo, aunque el primero es prevalente en América y en el centro y norte de Europa, en tanto que el segundo lo es en el Extremo Oriente, en la Europa del Este y en la cuenca del Mediterráneo. El genotipo 3 es también ubicuo, pero presenta una especial prevalencia en el subcontinente Indio, en Australia y en las islas Británicas. El resto de los genotipos muestran, por el contrario, mayor restricción geográfica. Así, el genotipo 4 prevalece en el norte de África y no es raro en la Europa mediterránea, en tanto que el genotipo 5 es característico del sur de África y muy infrecuente fuera de esa región. En el África subsahariana, se detectan también los genotipos 1 y 2, incluyendo un genosubtipo (1c) que parece exclusivo de la región. Por último, el genotipo 6 se halla muy localizado en el sureste de Asia, donde predomina claramente sobre el resto.

El VHC tiene una forma esférica y un diámetro de 30-60 nm, un genoma de ARN de aproximadamente 9,6 kb de tamaño y sentido positivo, con una nucleocápside icosaédrica formada por unidades repetitivas de una única proteína, conocida como antígeno core del VHC (HCcAg), y una envoltura lipoproteica que contiene dos glucoproteínas, una de transmembrana (E1) y otra formando espículas prominentes (E2) que se modifican a lo largo de la infección debido a la existencia de regiones hipervariables en sus genes (Mandell 2010).

Se trata de una enfermedad peligrosa y difícil de tratar que surge en brotes en algunos países del Mediterráneo y, en particular en Egipto.

Patogenicidad

El VHC penetra en el organismo a través de vía sanguínea, dirigiéndose por tropismo hacia los hepatocitos, células hospedadoras principales. La adsorción de la partícula al hepatocito parece suceder a través de la interacción entre la glucoproteína E2 y el receptor celular de membrana conocido como CD81, pudiendo intervenir otros receptores. Posteriormente, las partículas penetran en la célula por un proceso de endocitosis en el que la fusión de las membranas estaría mediada por la glucoproteína E1. El virión penetra en el retículo endoplásmico por gemación (Murray 2007).

Las proteínas del VHC inhiben la apoptosis y la acción del interferón alfa al unirse al receptor del factor de necrosis tumoral y a la proteína cinasa R. Estas acciones evitan la muerte de la célula anfitriona y favorecen el establecimiento de una infección persistente, provocando más adelante una hepatopatía.

Distribución geográfica

La hepatitis C es una enfermedad de distribución mundial, con una prevalencia global total de anti-VHC de 1,6% (1,3-2,1%). La prevalencia de viremia (ARN positivo) se ha estimado en 1,1% (0,9-1,45%), correspondiendo a 80 (64-103) millones de infecciones virémicas (Gower 2014). China, Paquistan, Nigeria, Egipto, India y Rusia representan en conjunto más de la mitad del total de las infecciones.

La tasa de prevalencia en los países mediterráneos varía entre 1-3% (WHO 2014).

En España, la prevalencia de adultos con anti-VHC es de 1.7% (0.4%-2.6%), con una población afectada de 688.000 habitantes (159-1049). La tasa de viremia se estima en un 68.6% con una prevalencia de viremia en adultos de 1.2% (0.3%-1.8%) lo que corresponde a 472.000 personas con viremia (109-719). El genotipo más frecuente es el 1b (Gower 2014). La frecuencia de los diferentes genotipos se muestra en la siguiente tabla.

Transmisión:

El VHC se transmite a través de sangre infectada, semen y secreciones vaginales. El VHC solamente infecta al ser humano y al chimpancé.

Las personas de mayor riesgo son los adictos a drogas por vía parenteral (ADVP), receptores de transfusiones y de órganos, y hemofílicos que reciben los factores VIII o IX. Las técnicas de cribado han permitido la reducción de los niveles de transmisión a través de transfusiones de sangre y trasplantes de órganos, pero la transmisión por otras vías sigue siendo frecuente. La elevada incidencia de infecciones crónicas asintomáticas favorece la diseminación del virus entre la población.

La infección se transmite por medios parecidos a los de la hepatitis B, pero parece ser menos contagiosa a través del contacto sexual.

Síntomas:

La infección puede cursar de forma aguda o crónica.

El 15-45% de los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C desarrollarán un cuadro agudo, debido a la acción de la respuesta inmunitaria humoral y celular sobre la base de dos actuaciones principales, la neutralización por anticuerpos de los viriones infecciosos circulantes y la destrucción de las células infectadas por la acción de los linfocitos T citotóxicos específicos. Sin embargo el 55-85% de los pacientes infectados por VHC desarrollarán una infección persistente, que en ausencia de intervención terapéutica se prolongará durante toda la vida.

Al igual que en la infección aguda, la infección crónica es frecuentemente asintomática o se relaciona con síntomas leves e inespecíficos, como cansancio, nauseas, anorexia, mialgias, artralgias, debilidad y bajo peso. Alrededor del 15-20% de los pacientes con infección crónica por VHC desarrollarán enfermedad hepática terminal a partir de los 20 años de infección (Thein 2008).

La inmunopatología celular es la principal responsable de la aparición de las lesiones tisulares.

Para clasificar la gravedad de la enfermedad se emplean los siguientes parámetros determinados mediante la biopsia hepática:

– Extensión de la infiltración linfocitaria.
– Inflamación.
– Fibrosis porta y periportal.
– Necrosis lobular.

El período de incubación suele ser de 6 a 8 semanas, pero puede variar bastante (15-150 días). Generalmente la infección inicial pasa desapercibida y son inusuales los síntomas agudos similares a los de la hepatitis A. Sin embargo, al igual que la hepatitis B, se produce una forma crónica en el 60-80% de los casos.

Es lentamente progresiva y puede producir insuficiencia hepática o cáncer 30 o 40 años después de la infección inicial. No se ha demostrado que todos los que padecen la enfermedad crónica finalmente desarrollen poblemas hepáticos terminales.

Evolución:

Después de un periodo de incubación de 1 a 3 semanas, se puede detectar la viremia. Esta viremia se prolonga a lo largo de 4-6 meses en las personas con infección aguda y durante más de 10 años en los que presentan una infección persistente.

El daño hepático inducido por el VHC puede verse exacerbado por el alcohol, obesidad, esteatosis, ciertos fármacos y la coinfección con otros virus como VIH. En el 5% de los pacientes con infección crónica, se desarrolla un carcinoma hepatocelular al cabo de 30 años.

Diagnóstico:

El diagnóstico y la detección de la infección por VHC se basa en la identificación de anticuerpos anti VHC o bien en la detección de ARN genómico. La seroconversión se produce en el plazo de 7 a 31 semanas de la infección.

Los anticuerpos puede ser detectados mediante enzimoinmunoensayo (EIA) o por inmunoensayos quimioluminiscentes (CLIA). Además, existen test rápidos de detección de anticuerpos anti-VHC en diferentes tipos de muestras (sangre, suero, plasma y exudado bucal). Los anticuerpos no siempre se pueden detectar en las personas virémicas, inmunodeprimidas o sometidas a hemodiálisis.

La reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (PCR-TI), detección del ADN de cadena ramificada y otras técnicas genéticas capaces de detectar el ARN del VHC en personas seronegativas, son utilizados en el diagnóstico de la infección por este patógeno (Murray 2007).

La infección puede ser diagnosticada por la presencia de anticuerpos del virus de la hepatitis C en la sangre, aunque pueden tardar semanas en aparecer.

Tratamiento:

Los tratamientos disponibles incluyen combinaciones de diversos antivirales (entre ellos ribavirina e interferón), que han resultado beneficiosos en algunos casos. Son tratamientos caros y difíciles de encontrar en países en vías de desarrollo. Deben sólo ser utilizados en instalaciones hospitalarias y bajo supervisión médica.

En caso de daño hepático crónico, se debe eliminar el consumo de alcohol y evitar medicamentos que puedan ser hepatotóxicos (Ej: paracetamol).

Los portadores crónicos del virus de la hepatitis B ó C deben informar al médico antes de realizar un donación (sangre, semen, órganos) así como a su pareja, practicando sexo seguro.

El objetivo de la terapia antiviral es lograr una respuesta viral sostenida al menos 24 meses después de finalizado el tratamiento.

Un tratamiento ideal frente al VHC debe ser altamente eficaz para todos los genotipos con mínimas posibilidades de resistencias, con un manejo sencillo desde la perspectiva del paciente, un balance favorable de beneficios/daños y pocas interacciones, de manera particular con tratamientos frente a enfermedades que a menudo se presentan como comorbilidad de la hepatitis C, como hipercolesterolemia, VIH, tuberculosis y ADVP (Swan 2013).

Los tratamientos aprobados en Europa en el momento actual son

– Interferon pegilado (PEG).
– Ribavirina (RBV).
– Inhibidores de la proteasa (IP) NS3/4A: boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR), activos sólo frente al genotipo 1.
– Inhibidor nucleósido de la polimerasa NS5B: sofosbuvir (SOF), con actividad frente a todos los genotipos del VHC.

Desde el año 2011 está disponible una terapia triple, compuesta por PEG, RBV y alguno de los inhibidores de la proteasa. La respuesta viral sostenida frente a esta terapia oscila entre el 30-80%, dependiendo del subtipo, genotipo de la IL28B, respuesta al tratamiento previo y gravedad del daño hepático. En pacientes naïve con genotipo 1 y 4, las terapias basadas en la combinación de PEG + RBV +SOF incrementan de forma significativa la tasa de respuesta viral sostenida (EASL 2014).

Además, se están comercializando terapias orales libres de interferón, que combinan varios fármacos con diferentes modos de acción, indicadas en el tratamiento de la hepatitis C crónica por genotipo 1. Consisten en la combinación de agentes antivirales de acción directa (AAD), que difieren en su mecanismo de acción, lo que puede reducir la posibilidad de resistencia y mejorar la eficacia. Los primeros AAD aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica C fueron boceprevir y telaprevir, primera generación de inhibidores de la proteasa NS3/4A. Boceprevir y telaprevir son utilizados en combinación con interferon pegilado y ribavirina, debido a la rápida aparición de resistencias que puede ocurrir cuando se utilizan estos fármacos en monoterapia. Sin embargo, eventos adversos y pobre tolerancia son complicaciones de esta triple terapia. Por otra parte, la tasa de curación es subóptima en un grupo importante de pacientes con genotipo 1a, cirrosis o previa respuesta fallida a interferon pegilado y ribavirina, siendo la respuesta viral sostenida entre el 30-40% (Pohar 2015).

La segunda generación de inhibidores de la proteasa, simeprevir y sofosbuvir, ofrece alguna mejora sobre la primera generación, en términos de duración y tratamiento y efectos adversos, pero la coadministración con interferón presenta todavía una carga en términos de tolerancia. Actualmente hay nuevos tratamientos orales aprobados y en desarrollo dirigidos a las proteínas que intervienen en la replicación del VHC crónica, e incluyen nucleótidos inhibidores de la polimerasa, inhibidores de la polimerasa no nucleosidos NS5B e inhibidores complejos de la replicación NS5A. Algunos de estos fármacos se encuentran en distintas fases de desarrollo, unos en fase 2 y 3 de ensayos clínicos y otros que han alcanzado la fase de aprobación.

Resumen de algunas terapias orales libres de interferón para el tratamiento de hepatitis crónica C genotipo 1 (Adaptado de Pohar 2015):

Contraindicaciones de la terapia:

El tratamiento con interferón está asociado a importantes efectos adversos, especialmente en pacientes con hepatopatías avanzadas, como riesgo de descompensación hepática, sepsis e importante mielosupresión, síntomas ansioso-depresivos e insomnio.

El tratamiento con interferón/Ribavirina está absolutamente contraindicado en los siguientes grupos de pacientes:

Depresión no controlada, psicosis, epilepsia, mujeres embarazadas o que no toman medidas de anticoncepción, enfermedades retinianas, enfermedades del tiroides autoinmunes, enfermedades hepáticas descompensadas, pacientes con recuentos de neutrófilos menor de 1.500/mm3 o recuento de plaquetas menor de 90.000/mm3.

El tratamiento concomitante con sofosbuvir y amiodarona se asocia a una interacción potencialmente mortal, por lo que es necesario monitorizar a los pacientes en caso de no existir un tratamiento alternativo.

Prevención:

No existe en la actualidad vacuna frente a la hepatitis C, por lo que las medidas preventivas deben incidir en evitar el contacto con sangre y fluidos contaminados.

A continuación se enumeran algunos ejemplos de intervenciones de prevención primaria recomendadas por la OMS:

• Higiene de las manos: incluida la preparación de las manos para cirugías, el lavado de las manos y el uso de guantes.
• Manipulación y eliminación segura de objetos afilados y desechos.
• Limpieza segura del equipo.
• Análisis de la sangre donada.
• Acceso mejorado a sangre segura.
• Capacitación del personal sanitario.

Todavía no existe una vacuna contra la hepatitis C.

Más información, documentos de interés y enlaces de utilidad

• Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. AEMPS

BIBLIOGRAFÍA Y REFERENCIAS:

1. Mandell, Douglas and Bennett´s.Principles and Practice of Infectous Diseases. 7ª ed. 2010.
2. Murray, Rosenthal y Pfaüer. Microbiología Médica. 5ª ed. 2007.
3. Bartenschlager R, Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. J Gen Virol. 2000;81:1631-48.
4. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014 Nov;61(1 Suppl):S45-57. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.027.
5. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis infection. WHO April 2014. Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1
6. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology. 2008 Aug;48(2):418-31.
7. Swan T. Hepatitis C development catapults onward [Internet]. New York: Treatment Action Group; 2013. [cited 2014 Dec 17]. Available from: http://www.pipelinereport.org/sites/g/files/g5755 21/f/201306/HCV.pdf
8. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014. Disponible en: http://files.easl.eu/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-C/index.html
9. Pohar, R. Emerging Oral, Combination, InterferonFree Regimens for the Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 1 [Issues in emerging health technologies, Issue 000]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015. Disponible en http://www.cadth.ca/media/pdf/EH0015_EHT_InterferonFreeRegimens_e.pdf